UVOD
U više europskih zemalja, pa tako i u Hrvatskoj, krpeljni meningoencefalitis (KME) jedna je od najznačajnijih infekcija središnjeg živčanog sustava. Uzročnik ove bolesti je virus krpeljnog meningoencefalitisa koji se uglavnom prenosi ugrizom krpelja. Bolest se pojavljuje svake godine u toplijim mjesecima. Tipična klinička slika karakterizirana je bifazičnim tijekom bolesti – u prvoj fazi pojavljuju se opći, nespecifični simptomi, slični simptomima gripe. Zatim slijedi razdoblje bez simptoma, nakon čega slijedi druga faza u kojoj se javljaju simptomi zahvaćenosti
središnjeg živčanog sustava.
O VIRUSU
Danas su poznata tri podtipa virusa KME: europski, sibirski i dalekoistočni (prema geografskom području na kojem su rasprostranjeni). Krpeljni meningoencefalitis uzrokuje virus KME koji, kao i uzročnici žute groznice, japanskog encefalitisa i denga vrućice, pripada skupini flavivirusa. Većina se flavivirusa zove i arbovirusi (od engl. arthropod-borne viruses) s obzirom na činjenicu da se prenose zaraženim krpeljima ili komarcima. U azijskom dijelu Rusije, sjevernom Japanu i sjevernoj Kini cirkuliraju dva podtipa virusa (sibirski i dalekoistočni) koji su vrlo srodni europskom podtipu (sličnost je 94-95%). Europski soj prenosi krpelj Ixodes ricinus, dok sibirski i dalekoistočni prenosi Ixodes persulcatus. Zbog antigenske sličnosti, postoji križna zaštita između različitih podtipova virusa, što znači da cjepivo štiti od svih podtipova virusa.
Bolest se pojavljuje u zapadnoj i središnjoj Europi, Skandinaviji, u zemljama bivšeg Sovjetskog saveza i Aziji, na području gdje žive krpelji roda Ixodes. Bolest se rijetko javlja u Bugarskoj, Grčkoj, Italiji, Norveškoj, Rumunjskoj i Japanu, dok je u nekim europskim zemljama uopće nema (Velika Britanija, Irska, Island, Belgija, Nizozemska, Luksemburg, Španjolska i Portugal). Incidencija KME ovisi o geografskom području i godini. Procjenjuje se da od KME globalno godišnje oboli više od 10.000 ljudi. Kod nas, najviše inficiranih krpelja ima u sjeve-rozapadnoj Hrvatskoj (okolica Koprivnice, Zagreba, Varaždina, Bjelovara, Našica), uglavnom sjeverno od rijeke Save, ali zadnjih godina se uočavaju i slučajevi južnije od rijeke Save. Najveći rizik akviriranja infekcije imaju osobe koje žive u endemskim krajevima ili tamo putuju i koje često borave u prirodi. Bolest se najčešće javlja kod odraslih između 20. i 50. godine, češće kod muškaraca, što se objašnjava njihovom češćom izloženošću krpeljima (lov, profesija, npr. šumari). Virusu su također izloženi i djeca i odrasli izletnici, te ljudi koji idu u šumu iz drugih razloga (npr. branje gljiva, kampiranje). Ipak, rizik obolijevanja populacije koja je kratko izložena je mali. Glavni nosioci virusa (vektori) i rezervoar virusa KME u prirodi su krpelji. Smatra se da je nedostatak enzima u crijevima krpelja i preživljavanje virusa u probavnom traktu razlog zašto krpelji prenose više bolesti od drugih člankonožaca. Krpelj Ixodes ricinus živi na zemlji i niskom raslinju do 1 m visine. Svi razvojni stadiji krpelja hiberniraju ispod lišća na mjestima gdje temperatura može biti i ispod 0°C, ili kratko i znatno niže, uz relativnu vlažnost zraka najmanje 92%. Aktivnost krpelja počinje kada se temperatura zemlje podigne na 5-7°C u ožujku i travnju, a završava kad temperatura padne na slične vrijednosti u listopadu i studenom. Vlažna ljeta i blage zime pogoduju većoj gustoći populacije krpelja. Životni ciklus krpelja traje pet godina tijekom kojih se krpelj hrani tri puta, a virus se prenosi vertikalno, s odraslog oblika na potomstvo (transovarijski) ili iz jednog razvojnog stadija na drugi (transstadijalni prijenos). Ipak, opstanak virusa KME najviše ovisi o prijenosu između zaraženog krpelja i životinja (horizontalni prijenos). Virus KME može se prenijeti na čovjeka putem svih razvojnih oblika krpelja (larva, nimfa ili odrasli krpelj). Nakon što se nađe na žrtvi, krpelj obično nekoliko sati traži mjesto za sisanje. Nakon toga rilom penetrira kožu, što traje 10-15 minuta i potpuno je bezbolno zbog anestetika koji se nalazi u slini krpelja. U slini se nalazi i virus KME. Da bi se čovjek inficirao, potrebna je veća količina sline. Prosječno je potrebno 24 sata sisanja da bi se stvorio dovoljan inokulum virusa za bolest u čovjeka. Osim putem ugriza krpelja, opisan je alimentarni put prijenosa.Radi se o prijenosu putem neprokuhanog mlijeka, sira napravljenog od svježeg kozjeg ili ovčjeg mlijeka. Također, opisane su i laboratorijske infekcije aerosolom. Do sada nije opisan prijenos virusa s čovjeka na čovjeka tako da bolesnike s KME-om nije potrebno izolirati. Osim virusa KME, I. ricinus također prenosi još nekoliko uzročnika bolesti (Borellia burgdorrferi – uzročnik Lymske bolesti, Babesia microti – uzročnik babezioze, Anaplasma phagocytophillum – uzročnik anaplazmoze (ranije erlihioza) tako da su opisane i dvojne infekcije.
Nakon ugriza inficiranog krpelja, virus se replicira u stanicama kože na mjestu ugriza. Replikacija virusa u Langerhansovim stanicama i neutrofilima kože teče neometano zbog imunosuprimirajućeg djelovanja sline krpelja. Osim toga virus putem ovih stanica dolazi do regionalnih limfnih čvorova preko limfnih kapilara. Nakon nekoliko dana iz limfnog čvora virus prelazi u krv i tada nastaje primarna viremija. Virus zatim napada tkiva retikuloendotelnog sustava (timus, jetra, slezena) gdje se događa masivna replikacija virusa. Nakon ovog stadija virus ponovno odlazi u krv (sekundarna viremija) i samo tada je moguća zahvaćenost središnjeg živčanog sustava. Preboljela infekcija virusom KME ostavlja trajnu imunost i do sada nije opisana reinfekcija kod čovjeka. Patološke promjene sastoje se od inflamacije i kongestije meninga, edema mozga i difuznog encefalitisa. Destrukcija motoričkih neurona u moždanom deblu, te vratnoj i slabinskoj leđnoj moždini viđa se češće nego u drugim encefalitisima.
KLINIČKA SLIKA
Inkubacija bolesti je između 2 i 28 dana, najčešće 7-14 dana. Kod najvećeg broja ljudi infekcija je asimptomatska – klinička slika javlja se u samo 1 od 250 inficiranih. Tri četvrtine bolesnika mogu se sjetiti ugriza krpelja prije pojave simptoma.12 Kod dvije trećine bolesnika bolest ima bifazični tijek. Prva faza bolesti najčešće traje dva do četiri dana (rijetko jedan ili osam dana) i odgovara fazi viremije. Karakterizirana je isključivo općim simptomima (sličnim onim kod gripe) – vrućica, opća slabost, glavobolja, bolovi u leđima i udovima, mučnina, gubitak apetita, kataralni simptomi dišnog sustava. Vrućica je, u prvoj fazi, najčešće oko 38°C, rijetko 40°C. Nakon prve, simptomatske faze, slijedi asimptomatsko razdoblje koje traje
oko osam dana (mada su opisana i razdoblja od 1 do 20 dana). Druga faza bolesti pojavljuje se samo kod jedne trećine bolesnika, a počinje dva do četiri tjedna nakon infekcije. Za ovu fazu je karakteristična zahvaćenost središnjeg živčanog sustava (meningitis, encefalitis, meningoencefalitis ili meningoencefaloradikulitis). Karakterizirana je višim vrijednostima vrućice u usporedbi s drugim virusnim meningitisima ili meningoencefalitisima.
Glavni simptom meningitisa su jaka glavobolja, mučnina i povraćanje, zakočenost šije i visoka vrućica. Encefalitis je karakteriziran poremećajem svijesti od somnolencije do sopora, rijetko kome. Drugi simptomi su hiperkinezija ekstremiteta, tremor jezika, konvulzije, vrtoglavica i smetnje govora. Virus često zahvaća i kranijske živce (III, VII, IX, X i XI) pa se vide poremećaji bulbomotorike i gutanja, te pareza ličnog živca. Kod nekih bolesnika izraženi su i psihijatrijski simptomi. Meningoecefalomijelitis je karakteriziran mlohavom kljenuti udova. Budući da virus ima osobitu sklonost zahvaćanja stanica prednjih rogova cervikalnog dijela kralješnične moždine, pareza obično zahvaća ruke i rameni obruč. Može se razviti monopareza, parapareza i tetrapareza, kao i pareza mišića za disanje. Ovaj klinički oblik sličan je bolesti središnjeg živčanog sustava kod poliomijelitisa, ali kod KME-a parezama je karakteristično zahvaćena proksimalna muskulatura igornji ekstremiteti. Ako virus napadne donje dijelove moždanog debla, npr. produljenu moždinu, može nastati tzv. bulbarni sindrom karakteriziran naglom smrću zbog respiratorne insuficijencije ili cirkulatornog kolapsa. Bulbarni sindrom se može javiti bez mijelitisa i obično ukazuje lošu prognozu. Nakon preboljelog KME može se javiti tzv. postencefalitički sindrom koji produžava trajanje hospitalizacije, onemogućava normalno funkcioniranje bolesnika narušavajući tako kvalitetu života. Iako teške manifestacije bolesti obično prođu za 1-3 tjedna, nakon KME-a mogu zaostati dugotrajne, uglavnom kognitivne smetnje.
Infekcija virusom KME u djece. Kod djece i adolescenata glavni oblik bolesti je meningitis, pa je bolest u ovoj populaciji obično blaža i ima bolju prognozu nego kod odraslih. Ipak, i kod djece bolest može imati težak tijek kompliciran trajnim posljedicama. Teže kliničke slike viđaju se uglavnom kod djece starije od sedam godina.
L ABORATORIJSKI NALAZI
U prvoj fazi bolesti u krvnoj slici vidi se leukopenija. S početkom druge faze vidi se često povišen broj leukocita (do 20.000/mm3) što nije uobičajeno za druge forme meningoencefalitisa. Obično se neposredno prije oporavka ponovno javlja leukopenija. U prvoj fazi bolesti često se može vidjeti i trombocitopenija. Sedimentacija eritrocita može biti ubrzana do 100 mm/h. Kod nekih bolesnika opisane su i promjene u elektrokardiogramu te povišene vrijednosti jetrenih enzima. Vrijednosti C-reaktivnog proteina povišene su u oko 80% bolesnika. U cerebrospinalnom likvoru redovito se vidi pleocitoza, najčešće limfocitna, ali često i predominantno neutrofilna. Broj stanica ne prelazi 5000/mm3. Najčešće se vidi nekoliko stotina stanica uz blagu proteinorahiju. Za normalizaciju likvorskog nalaza obično je potrebno četiri do šest tjedana, ali kod nekih bolesnika pleocitoza može potrajati mjesecima. Elektroencefalogram pokazuje difuzno usporenje u 90% bolesnika s encefalitisom, s fokalnim promjenama ili bez njih.19 Promjene na magnetskoj rezonanciji su najizraženije u području talamusa i bazalnih ganglija, ali se mogu vidjeti i na moždanom deblu.
DIJAGNOZA
Dijagnoza krpeljnog meningoencefalitisa ne može se postaviti samo na osnovi kliničke slike, jer je ona uglavnom nespecifična, tako da konačna dijagnoza mora biti potvrđena u laboratoriju. Pritom se svakako ne smiju zanemariti epidemiološki podaci, kao što su boravak u endemskom području za KME ili eventualni ugriz krpelja koji idu u prilog laboratorijskoj potvrdi. Većina bolesnika dolazi potražiti medicinsku pomoć tek kod pojave neuroloških simptoma u drugoj fazi bolesti kada se ujedno razvijaju i specifična antitijela u serumu i likvoru. Metoda izbora za postavljanje dijagnoze KME je upravo dokazivanje tih specifičnih IgM-antitijela i IgG-antitijela u serumu ili likvoru pomoću ELISA (od engl. enzyme-linked immunosorbent assay) testa. U slučaju kontakta s nekim od srodnih flavivirusa (npr. cjepivo protiv žute groznice ili japanskog encefalitisa; infekcija virusom dengue), kod interpretacije laboratorijskih testova trebalo bi uzeti u obzir postojanja križnoreaktivnih antitijela, te pored testa ELISA potrebno bi bilo napraviti i test neutralizacije. Unutar rane viremijske faze (dva do pet dana), tijekom koje specifična antitijela još nisu detektabilana, moguće je direktno detektirati sam virus pomoću RT-PCR-a (od engl. reverse transcriptase–polymerase chain reaction). To svakako može biti vrijedno za ranu diferencijalnu dijagnozu u bolesnika s vrućicom koja je uslijedila nakon ugriza krpelja, a posebno za one koji žive ili dolaze iz područja endemskih za više krpeljima prenosivih bolesti.
DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA
Zbog vrućice, glavobolje i meningizma uz koji se javljaju visoki CRP, leukocitoza i predominantno neutrofilna pleocitoza u likvoru moguće je pomisliti na bakterijski meningitis, tako da ovi bolesnici često dobiju antibiotik barem dok ne stigne pozitivna serologija na KME. Dakle, u diferencijalnoj dijagnozi KME dolaze u obzir brojne virusne i bakterijske infekcije koje zahvaćaju SŽS.
LIJEČENJE
Budući da ne postoji specifični antivirusni lijek za ovu bolest, liječenje KME-a isključivo je simptomatsko. Vrlo važno je mirovanje dok traje akutna bolest, uz odgovarajuću njegu bolesnika. Bolesnike s encefalitisom najčešće je potrebno hospitalizirati na odjel intenzivne skrbi, gdje je povremeno potrebna primjena mehaničke ventilacije zbog respiratorne insuficijencije. Vrlo je važno održavati metabolizam vode i elektrolita, primjenjivati antikonvulzivnu profilaksu, paziti na pravilan kalorijski unos te primjenjivati analgetike, antipiretike i profilaksu duboke venske tromboze. Osobito je važna fizioterapija paraliziranih ekstremiteta kako bi se spriječila atrofija muskulature i kontrakture.
PROGNOZA
Bolesnika je obično potrebno hospitalizirati oko dvo do tri tjedna, iako u teškim kliničkim oblicima boravak u bolnici može trajati nekoliko mjeseci ili čak godina. Kod bolesnika starijih od 60 godina češće se vidi teža klinička slika. Količina antitijela dokazanih metodom ELISA ne korelira s ishodom infekcije. Smrtnost bolesnika je oko 1% (najčešće kod odraslih), a nešto je viša (3%) kod bolesnika s meningoencefalitisom, meningoencefalomijelitisom i disfunkcijom autonomnog živčanog sustava. Kod dalekoistočnog oblika KME opisana je smrtnost do 20%, a neurološke posljedice u čak 60% preživjelih bolesnika.
PROFILAKSA
Opće mjere. Kad god je moguće potrebno je izbjegavati područja gdje ima zaraženih krpelja. Ako se ipak odlučimo za odlazak u takvo područje, preporučuje se nositi zatvorene cipele, duge rukave i hlače kako bi se pokrila što veća površina tijela. Odjeća bi trebala biti svjetlija kako bi se lakše uočili krpelji. Svakako bi trebalo koristiti i repelente protiv krpelja. Vrlo je važno nakon dolaska iz prirode istuširati se i dobro pregledati kožu, osobito toplije i vlažnije dijelove kože – prepone i aksile, gdje krpelji rado sišu krv. Ako se krpelj uoči na koži potrebno ga je izvući pincetom, bez rotacije. Ako zaostane dijelić u koži i njega je potrebno što prije izvaditi. Ne preporučuje se primjena krema, ulja ili benzina, jer se smatra da se time krpelj uguši i onda povraća sav infektivni materijal u krv.
Specijalne mjere. Ipak, navedene opće mjere nisu 100% zaštitne. Najučinkovitija profilaktička mjera protiv KME-a je cijepljenje. Cijepljenje se osobito preporučuje skupinama visokog rizika za infekciju virusom KME (oni koji često borave u prirodi). U Hrvatskoj suu primjeni dva cjepiva protiv KME-a (FSME-IMMUN i Encepur) dobivena iz stanica pilećeg embrija koja sadržavaju inaktivirani virus. Cjepiva su vrlo učinkovita u smanjivanju incidencije bolesti. Najbolji primjer je Austrija koja je uspjela od 1982. g. primjenom cijepljenja protiv KME-a zahvatiti 86% populacije do 2001. g., te tako drastično smanjiti obolijevanje od ove bolesti. Cijepljenje se provodi intramuskularnom primjenom dviju doza cjepiva u razmacima od jednog do tri mjeseca, a treća se doza daje nakon devet do dvanaest mjeseci. Prvo docjepljivanje se provodi nakon tri godine, a sljedeća docjepljivanja svakih tri do pet godina. Brza shema cijepljenja podrazumijeva da se nakon aplikacije prve doze cjepiva druga doza primjenjuje za sedam dana, a treća za 21 dan. Prvo docjepljivanje se tada provodi nakon 12 do 18 mjeseci. Kako bi se stekla zaštita prije početka sezonske aktivnosti krpelja, preporučuje se prve dvije doze cjepiva primijeniti tijekom zime. Nuspojave cijepljenja su blage i prolazne.